El Capitán Malcolm Reynolds (NATHAN FILLION), un soldado del bando de los perdedores en una guerra civil galáctica, consigue sobrevivir a base de pequeñas ilegalidades y capitaneando la nave de transporte de pasajeros Serenity. Encabeza una pequeña tripulación - lo más parecido a una familia que ha tenido - formada por su mano derecha Zoe (GINA TORRES); Wash (ALAN TUDYK), el piloto y marido de Zoe; el mercenario Jayne (ADAM BALDWIN), y la mecánica Kaylee (JEWEL STAITE). Ellos son los compañeros insubordinados, testarudos y leales que necesita para sobrevivir en los lejanos planetas.
Pero su supervivencia se ve amenazada por dos formidables enemigos: la Alianza Universal (los vencedores) y los Reavers, unos terribles caníbales, auténticos salvajes que recorren las fronteras del espacio conocido. La tripulación está atrapada entre la Alianza, que aplica su idea del orden les guste o no a los habitantes de los planetas, y los Reavers, que sólo buscan el caos y la destrucción.

Por si la vida de Mal no fuera lo bastante complicada, está la preciosa cortesana Inara (MORENA BACCARIN), una mujer que le inspira y le saca de quicio a la vez; Shepherd Book (RON GLASS), un predicador que también saca a Mal de sus casillas; y dos misteriosos pasajeros, el joven médico Simon (SEAN MAHER) y su inestable hermana River (SUMMER GLAU) que tiene poderes telepáticos. La Alianza ha usado a la chica y sus poderes. Ahora posee peligrosos secretos tan profundamente escondidos en su interior que ni ella misma sabe lo que son.